LNDM Prano Domšaičio galerija (tuo metu ji buvo vadinama Klaipėdos paveikslų galerija) atidaryta 1973 m. birželio 1 dieną. Dar 1971 m. jai buvo paskirtas dviejų aukštų XIX a. pab.–XX a. pr. pastatas Liepų g. 35. Projektuojant galeriją išsaugota pastato vidaus erdvių struktūra, autentiška laiptinė (architektas Zigmas Rutkauskas, interjerų dizaineris Kazimieras Miežinis).
Galerijoje buvo eksponuojami lietuvių senosios ir šiuolaikinės vaizduojamosios dailės kūriniai, XIX a.–XX a. pr. Vakarų Europos ir Rusijos tapyba, o nedidelį kiemelį puošė mozaikos ir skulptūros.
1973 m. galerijai buvo perduoti dar trys pastatai (Liepų g. 31, 33, 29). Rekonstrukcijos metu (architektas Z. Rutkauskas, interjerų dizaineris K. Miežinis) visi keturi pastatai buvo sujungti į vieną kompleksą. Nauja 1 800 m² ploto ekspozicija atidaryta lankytojams 1978 m.
Tuo metu galerijoje buvo eksponuojama XVII–XVIII a. Lietuvos tapyba, XIX a. tapyba ir grafika (Vilniaus meno mokykla), XX a. pirmos pusės Lietuvos tapyba ir grafika (Kauno meno mokykla), XIX a.–XX a. pr. Vakarų Europos ir Rusijos tapyba, sovietinių respublikų (Latvijos, Armėnijos ir kt.) dailininkų kūriniai. Didžiausia ekspozicijos dalis buvo skirta XX a. antros pusės lietuvių vaizduojamajai ir taikomajai dailei.
1990 m. galerijos ekspozicijos atnaujintos. Didžioji ekspozicinio ploto dalis po pertvarkymo skirta šiuolaikinei lietuvių tapybai, grafikai, skulptūrai. Buvo eksponuojami Klaipėdos krašte XIX a.–XX a. pr. paplitę taikomosios dailės dirbiniai iš Dionyzo Varkalio kolekcijos, dailininkų, kilusių iš šio krašto, kūriniai.
2001 m. liepos 26 d. seniausioje galerijos dalyje (Liepų g. 35) įrengta nuolatinė tapytojo Prano Domšaičio (1880–1965) kūrinių ekspozicija. LNDM saugomas didžiausias pasaulyje tapytojo kūrinių rinkinys – 665 aliejiniai paveikslai, pastelės, akvarelės, piešiniai, estampai, Lietuvių fondo (JAV) dovana Lietuvai.
2004 m., įamžinant tapytojo ekspresionisto P. Domšaičio atminimą, Klaipėdos paveikslų galerija pavadinta Prano Domšaičio galerija.
2023 m. atnaujinta nuolatinė Prano Domšaičio kūrybos ekspozicija „Visada kelyje“. Galerijoje nuolat rengiamos Lietuvos ir užsienio menininkų kūrybos parodos, lankytojai kviečiami į paskaitas, koncertus.
Prano Domšaičio galerijoje rengiamos edukacinės programos (užsiėmimai, ekskursijos, integruotos pamokos, projektai), skirtos įvairaus amžiaus lankytojų grupėms.
Populiari vasaros renginių vieta – du jaukūs, žalumos kupini kiemeliai.
